Thiết kế tiền thuốc đang là một trong lĩnh vực thu hút được nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học trong và ngoài nước. Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt khoảng 30 tiền thuốc trong một thập kỷ qua. Khoảng 10% tất cả các loại thuốc trên thị trường dược phẩm thế giới là tiền thuốc. Tiền thuốc là những hợp chất mà bản thân không có tác dụng dược lý hoặc có tác dụng rất yếu in vitro nhưng khi vào trong cơ thể thì chuyển thành chất có hoạt tính [2].

Hiện nay, tiền thuốc được chia làm hai loại. Loại thứ nhất là tiền thuốc gắn chất mang (carrier-type prodrug): Phân tử thuốc được gắn/liên kết với chất mang thông qua liên kết cộng hóa trị (liên kết ester/amid). Chất mang này có khả năng hỗ trợ phân tử thuốc di chuyển trong cơ thể cũng như thâm nhập vào tế bào. Phân tử thuốc hoạt động được giải phóng thông qua phản ứng thủy phân. Loại thứ hai là tiền chất sinh học (bioprecusor): Hợp chất chứa nhóm nguyên tử hoặc hợp chất hoạt động sẵn trong phân tử. Nhóm nguyên tử hay hợp phần hoạt động sinh học được giải phóng thông qua phản ứng sinh hóa [2].

Cụ thể, quá trình hoạt hóa tiền thuốc có thể dựa trên các quá trình hóa học (ví dụ: quá trình oxi hóa khử) hoặc có thể xảy ra thông qua quá trình thủy phân qua trung gian enzym, từ các enzym oxy hóa (ví dụ, cytochrom P450), các enzym thủy phân (ví dụ carboxylesterase, phosphatase, esterase) đến các transferase và lyase [2].

Nhu cầu bào chế và sản xuất một tiền chất thường liên quan đến các vấn đề về sinh khả dụng. So với các hệ thống mang thuốc khác, dược chất bào chế dưới dạng tiền thuốc có những ưu điểm như cải thiện độ tan trong nước (paracetamol, corticosteroid…), cải thiện tính thấm (enalapril, ampicillin…), hạn chế quá trình chuyển hóa thuốc trong cơ thể (propranolol..), tăng khả năng hướng đích (thuốc chống ung thư, epinephrine…) và tăng độ an toàn cho chế phẩm [2].

Phương pháp tiếp cận trong thiết kế tiền thuốc truyền thống bao gồm tạo liên kết cộng hóa trị của thuốc gốc với các nhóm chức ưa nước (ví dụ phosphat, sulfat) để cải thiện độ hòa tan của thuốc gốc hoặc các nhóm ưa béo (ví dụ alkyl, aryl) để cải thiện tính thấm thụ động. Mặt khác, cuộc cách mạng phân tử trong sinh học và y học đã cho phép một cách tiếp cận hiện đại để thiết kế tiền thuốc bằng cách tác động vào phân tử/tế bào (chất vận chuyển đi vào và đi ra khỏi màng, sự biểu hiện và phân phối protein tế bào) và hướng tới các phân tử đích cụ thể trong cơ thể [2].

Các tiền thuốc có thể được ứng dụng cho nhiều đường sử dụng thuốc khác nhau như đường uống, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp… Tuy nhiên, đường uống là đường dùng phổ biến nhất, do đó rất nhiều nhà khoa học tập trung phát triển theo hướng này. Trong việc phân phối tiền thuốc bằng đường uống, một trong những khó khăn gặp phải là nhiều rào cản đối với quá trình hấp thu và ngoài ra, các quá trình chuyển hóa cũng có thể xảy ra liên tục trên con đường đưa thuốc đến hệ thống tuần hoàn của cơ thể. Do đó, vấn đề quan trọng đối với tiền thuốc khi dùng đường uống là liệu thuốc này có được kích hoạt trước hay sau khi hấp thu và đến được hệ tuần hoàn hay không [2].

Các ví dụ dưới đây thể hiện hoạt tính của tiền thuốc sau hấp thu:

  • Tiền thuốc làm thay đổi độ tan trong nước: Các nhóm chức hay được sử dụng để tạo tiền thuốc làm tăng độ tan vẫn là các nhóm –OH, -NH2 và –COOH. Ví dụ: isavuconazole và isavuconazonium sulfate [2].
  • Tiền thuốc cải thiện tính thấm qua màng: Đối với những nhóm thuốc có các nhóm chức phân cực hoặc dễ bị ion hóa như nhóm hydroxyl, nhóm amin, nhóm carboxylic thường có độ thấm qua màng kém. Vì vậy, chuyển tạm thời các nhóm chức này sang dạng ester hoặc amid là những giải pháp hiệu quả để cải thiện độ thấm của thuốc qua màng. Những nhóm này sau đó sẽ bị thủy phân bằng các enzyme esterase hoặc amidase không đặc hiệu để tạo ra thuốc có tác dụng. Ví dụ: enalapril và enalaprilat [5], tenofovir và tenofovir alafenamide [2].
  • Tiền thuốc cải thiện sự vận chuyển thuốc qua màng: Do bản chất quá phân cực của dopamine nên thuốc không hấp thu qua được đường tiêu hóa, cũng như khi dùng đường tiêm cũng khó thấm qua được hàng rào máu não. Khi sử dụng Levodopa đường uống (tiền thuốc của dopamine) hiệu quả điều trị được cải thiện đáng kể. Levodopa khi vào máu bị decarboxyl hóa tạo thành dopamine nhờ enzyme L-aminoacid thơm decarboxylase. Levodopa được vận chuyển qua hàng rào máu não nhờ hệ vận chuyển tích cực L-aminoacid [1]. Remdesivir, một tiền chất nucleotide có tác dụng kháng virus, ức chế quá trình sinh tổng hợp RNA của virus[2].
  • Tiền thuốc tăng khả năng hướng đích của dược chất: Hiện nay, các liệu pháp điều trị ung thư dựa trên việc thúc đẩy quá trình chết tế bào sinh miễn dịch (ICD) bị suy giảm nghiêm trọng do sự phân bố không đặc hiệu của dược chất và kháng miễn dịch do tế bào lympho T gây ra. Để giải quyết những thách thức này, một dạng nano chứa tiền thuốc chứa được thiết kế đặc biệt để tăng cường phân phối thuốc đến các mô khối u và giảm sức đề kháng miễn dịch của tế bào khối u. Ví dụ: tiền chất của chất ức chế protein 4 chứa bromodomain (BRD4i) JQ1 sử dụng đường uống [6].

 hao260921

 Hình 1. Ví dụ về một tiền thuốc hướng đích kép valacyclovir: liên kết với chất vận chuyển PEPT1 và hoạt hóa thông qua enzym valacyclovirase. PEPT1: Chất vận chuyển peptit 1; AA: Amino acid.

 Sinh khả dụng của valacyclovir cao gấp 3–5 lần so với thuốc gốc acyclovir. Sự gia tăng sinh khả dụng của tiền chất này là do chất vận chuyển peptit 1 của người (hPEPT1), chất này làm trung gian cho sự hấp thu ở ruột của valacyclovir.

Thiết kế và tổng hợp tiền thuốc dự kiến ​​sẽ thay đổi trong tương lai thông qua việc sử dụng các phối tử gắn kết khác nhau, từ đó có thể cải thiện đáng kể sự phân phối thuốc, khả năng hướng đích hoặc kiểm soát tốc độ kích hoạt tiền thuốc và giải phóng thuốc gốc có hoạt tính. Nhìn chung, tiền thuốc đã trở thành một phần quan trọng của việc nghiên cứu phát minh thuốc mới và việc ứng dụng của chúng rất có nhiều tiềm năng phát triển hơn nữa [2].

 Tổng hợp

ThS. Nguyễn Hồng Trang

 TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Ahmed A.M., Mohammad M.H., Mark A.G. (2012), “Dissociating the Cognitive Effects of Levodopa versus Dopamine Agonists in a Neurocomputational Model of Learning in Parkinson’s Disease”, Neurodegener Dis, 11, pp. 102-111.
  2. Markovic M., Ben-Shabat S., and Dahan A. (2020), “Prodrugs for improved drug delivery: Lessons learned from recently developed and marketed products”, Pharmaceutics, 12(11), pp.1031 – 1043.
  3. McNicol E.D., Tzortzopoulou A., Cepeda M.S., et al. (2011), “Single-dose intravenous paracetamol or propacetamol for prevention or treatment of postoperative pain: a systematic review and meta-analysis”, British journal of anaesthesia, 106(6), pp. 764-775.
  4. Stella V.J., Nti-Addae K.W. (2007), “Prodrug strategies to overcome poor water solubility”, Advanced drug delivery reviews, 59(7), pp. 677-694.
  5. Sundeep S. Dhareshwar (2007), “Enalapril: A Prodrug of Enalaprilat”, Biotechnology : Pharmaceutical Aspects, 5(1), pp 1221-1229.
  6. Zhou, F. et al (2021), “Overcoming immune resistance by sequential prodrug nanovesicles for promoting chemoimmunotherapy of cancer”, Nano Today36, 101025.