Các nhà nghiên cứu tại Đại học California San Diego đã xác định một nhân tố quan trọng chưa từng được công nhận trước đây trong quá trình tiến hóa ung thư: các cụm đột biến xảy ra tại một số vùng nhất định của bộ gen. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng những cụm đột biến này góp phần vào sự tiến triển của khoảng 10% trường hợp ung thư ở người và có thể được sử dụng để dự đoán khả năng sống sót của bệnh nhân.

Công trình nghiên cứu làm sáng tỏ một loại đột biến được gọi là đột biến soma cụm - theo cụm có nghĩa là chúng nhóm lại với nhau tại các khu vực cụ thể trong bộ gen của tế bào và soma có nghĩa là chúng không di truyền mà do các yếu tố bên trong và bên ngoài gây ra như lão hóa hoặc tiếp xúc với tia cực tím bức xạ chẳng hạn.

"Chúng tôi thường thấy các đột biến soma xảy ra ngẫu nhiên trên toàn bộ bộ gen. Nhưng khi xem xét kỹ hơn một số đột biến này, chúng tôi thấy rằng chúng đang xảy ra ở những điểm nóng này. Nó giống như ném quả bóng xuống sàn và sau đó đột nhiên thấy chúng tụ lại trong một khoảng không ", Alexandrov (một giáo sư về kỹ thuật sinh học và y học tế bào và phân tử tại UC San Diego) nói. "Vì vậy, chúng tôi không thể không tự hỏi: Điều gì đang xảy ra ở đây? Tại sao lại có các điểm nóng? Chúng có liên quan về mặt lâm sàng không? Chúng có cho chúng tôi biết điều gì đó về việc ung thư đã phát triển như thế nào không?"

Erik Bergstrom, một nghiên cứu sinh về kỹ thuật sinh học tại phòng thí nghiệm của Alexandrov và là tác giả đầu tiên của nghiên cứu cho biết: “Các đột biến cụm phần lớn bị bỏ qua vì chúng chỉ chiếm một tỷ lệ rất nhỏ trong số tất cả các đột biến. "Nhưng bằng cách tìm hiểu sâu hơn, chúng tôi phát hiện ra rằng chúng đóng một vai trò quan trọng trong căn nguyên của bệnh ung thư ở người."

Các khám phá của nhóm đã được kích hoạt bằng cách tạo ra bản đồ chi tiết và toàn diện nhất về các đột biến soma từng cụm đã biết. Họ bắt đầu bằng cách lập bản đồ tất cả các đột biến (theo cụm và không theo cụm) trên bộ gen của hơn 2500 bệnh nhân ung thư - một nỗ lực bao gồm tổng cộng 30 loại ung thư khác nhau. Các nhà nghiên cứu đã tạo ra bản đồ của họ bằng cách sử dụng các phương pháp tiếp cận trí tuệ nhân tạo thế hệ tiếp theo được phát triển trong phòng thí nghiệm Alexandrov. Nhóm đã sử dụng các thuật toán này để phát hiện các đột biến cụm trong từng bệnh nhân và làm sáng tỏ các quá trình đột biến cơ bản dẫn đến các sự kiện như vậy. Điều này dẫn đến việc họ phát hiện ra rằng các đột biến soma theo cụm góp phần vào sự tiến hóa của bệnh ung thư ở khoảng 10% trường hợp ung thư ở người.

Tiến thêm một bước nữa, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng một số cụm tác nhân gây ung thư - cụ thể là những cụm được tìm thấy trong các gen điều khiển ung thư đã biết - có thể được sử dụng để dự đoán khả năng sống sót tổng thể của một bệnh nhân. Ví dụ, sự hiện diện của các đột biến cụm trong gen BRAF - gen điều khiển được quan sát phổ biến nhất trong khối u ác tính - dẫn đến tỷ lệ sống sót tổng thể của bệnh nhân tốt hơn so với các cá thể có đột biến không theo nhóm. Trong khi đó, sự hiện diện của các cụm đột biến trong gen EGFR - gen điều khiển được quan sát rộng rãi nhất trong bệnh ung thư phổi - dẫn đến giảm khả năng sống sót của bệnh nhân.

"Điều thú vị là chúng tôi thấy khả năng sống sót khác biệt khi chỉ phát hiện ra các đột biến cụm trong các gen này và điều này có thể phát hiện được với các nền tảng hiện có thường được sử dụng trong phòng khám. Vì vậy, đây hoạt động như chỉ điểm sinh học rất đơn giản và chính xác cho sự sống sót của bệnh nhân, "Bergstrom nói.

Một phương thức phát triển mới của ung thư

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu cũng xác định các yếu tố khác nhau gây ra các đột biến soma cụm. Những yếu tố này bao gồm bức xạ tia cực tím, uống rượu, hút thuốc lá, và đáng chú ý nhất là hoạt động của một tập hợp các enzym kháng vi-rút có tên là APOBEC3.

Enzyme APOBEC3 thường được tìm thấy bên trong tế bào như một phần của phản ứng miễn dịch bên trong của chúng. Công việc chính của chúng là cắt nhỏ bất kỳ loại virus nào xâm nhập vào tế bào. Nhưng trong các tế bào ung thư, các nhà nghiên cứu cho rằng các enzym APOBEC3 có thể gây hại nhiều hơn lợi.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào ung thư có các cụm đột biến xảy ra trên các phân tử ngoại nhiễm sắc thể ecDNA (extrachromosomal DNA ) riêng lẻ. Các nhà nghiên cứu cho rằng những đột biến này là do hoạt động của các enzym APOBEC3. Họ đưa ra giả thuyết rằng các enzym APOBEC3 đang nhầm các vòng tròn của ecDNA là virus ngoại lai và cố gắng hạn chế và cắt nhỏ chúng. Khi làm như vậy, các enzym APOBEC3 gây ra các cụm đột biến hình thành trong các phân tử ecDNA riêng lẻ. Điều này lại đóng một vai trò quan trọng trong việc đẩy nhanh sự tiến triển của ung thư và có khả năng dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Các nhà nghiên cứu đặt tên cho những vòng đột biến cụm này là kyklonas, là từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là xoáy thuận.

Alexandrov nói: “Đây là một phương thức sinh ung thư hoàn toàn mới lạ. Cùng với những phát hiện khác của nhóm, ông giải thích, "điều này đặt nền tảng cho các phương pháp điều trị mới, nơi các bác sĩ lâm sàng có thể xem xét việc hạn chế hoạt động của các enzym APOBEC3 và / hoặc nhắm mục tiêu DNA ngoài nhiễm sắc thể để điều trị ung thư."

Nguyễn Viết Khẩn (lược dịch)

Tài liệu tham khảo:

- Erik N. Bergstrom, Jens Luebeck, Mia Petljak, Azhar Khandekar, Mark Barnes, Tongwu Zhang, Christopher D. Steele, Nischalan Pillay, Maria Teresa Landi, Vineet Bafna, Paul S. Mischel, Reuben S. Harris, Ludmil B. Alexandrov. Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04398-6

- https://www.sciencedaily.com: Mapping mutation ‘hotspots’ in cancer reveals new drivers and biomarkers, 09.02.2022.

 

JSN Shine is designed by JoomlaShine.com | powered by JSN Sun Framework